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En 1520 llegan los españoles a Oaxaca y controlan la parte central del Valle extendiéndose hacia los pueblos zapotecas y mixtecas que habitaban en las montañas, sin embargo no lograron controlar a los mixes que habitaban en las montañas del Zempoaltepétl, ya que estos no se sometieron y jamás se declararon derrotados. Cortés en represalia abusó de algunos indígenas mixes dándoles malos tratos.

Ante estos tratos, los mixes peregrinaron hacia el norte, repartidos en grupos, fundando un lugar al que llamaron Jaltepec de Candayoc, lugar donde prepararon muros o barricadas como estrategia para cualquier combate, fueron sorprendidos por sus enemigos que disfrazados de comerciantes penetraron a la población, muriendo muchos en combate.

Los sobrevivientes de la batalla se refugiaron en una montaña donde fundaron el segundo pueblo que ahora es Quetzaltepec, se multiplicaron y fundaron otro pueblo que llamaron Totontepec; posteriormente se dispersaron más por el Cerro del Zempoaltépetl y fundaron San Juan Cotzocón, San Juan Mazatlán, San Juan Viejo y finalmente San Juan Guichicovi, que se cree se fundó en el año de 1530, con la participación de algunos zapotecas, ya que el nombre original de Guichicovi se deriva de la lengua zapoteca.

Finalmente quedó registrada como fecha de la fundación de San Juan Guichicovi el 15 de marzo del año de 1825.
Debido a los movimientos poblacionales y el fenómeno de la migración, la comunidad mixe se ha venido relacionando con otras etnias de la región como son los chinantecos, mixtecos, zapotecos, tzeltales y zoques

Fuente: Diagnóstico rural participativo del municipio de San Juan Guichicovi. Subprograma PROFEMOR.
SAGARPA-SEDAF; Sistema de Consulta de la Función Administrativa Estatal. H. Ayuntamiento Municipal 2005-2007